Problemy z benzodiazepinami

Buccolam®
Buccolam®

Diazepam, clonozepam i midazolam to trzy benzodiazepiny, które mogą być wykorzystywane w codziennej pracy ratowników medycznych zgodnie z zaleceniami chpl.

Gdyby z tych trzech leków wybrać jedną uniwersalną benzodiazepinę to z pewnością byłby to midazolam. Ale pamiętajmy że w Polsce lek dla ratownika medycznego jest użyteczny na tyle na ile wskazuje chpl (wskazania/ droga podania):

Lek Wskazania/ droga podania
Diazepam (Relanium 5mg/ml) chpl: 11.10.2012 ·         Ostre stany lękowe lub pobudzenie; delirium tremens

·         Ostre stany spastyczne mięśni; tężec

·         Ostre stany drgawkowe, w tym stan padaczkowy, stany drgawkowe w przebiegu zatruć, drgawki gorączkowe

·         Premedykacja przedoperacyjna lub premedykacja przed zabiegami diagnostycznymi (zabiegi stomatologiczne, chirurgiczne, radiologiczne, endoskopowe, cewnikowanie serca, kardiowersja)

Diazepam stosuje się im, iv.

Midazolam (Midanium 1 mg/ml) chpl: 14.12.2016 Midanium stosuje się u dorosłych:

·         do sedacji (uspokojenia, złagodzenia lęku i niepokoju) z zachowaniem świadomości przed i w czasie krótkotrwałych zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych;

·         w przygotowaniu pacjenta (premedykacji) przed różnymi zabiegami, np. przed operacją, endoskopią;

·         jako składnik o działaniu sedacyjnym do wprowadzenia znieczulenia ogólnego, przed zastosowaniem innego środka znieczulającego;

·         do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

Midanium stosuje się u dzieci:

·         do sedacji (uspokojenia, złagodzenia lęku i niepokoju) z zachowaniem świadomości przed i w czasie krótkotrwałych zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych;

·         w przygotowaniu pacjenta (premedykacji) przed różnymi zabiegami, np. przed operacją, endoskopią;

·         do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

Midanium stosuje się im, iv, pr.

Clonozepam (1 mg/ml) chpl: 12.12.2008. Stosowany dożylnie w celu przerywania wszystkich postaci stanu padaczkowego.

Clonozepam stosuje się im, iv.

Relsed (10mg/) chpl: 19.09.2012 ·         Drgawki gorączkowe.

·         Stan padaczkowy.

·         Rzucawka ciężarnych.

·         Napady lęku.

·         Stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym.

·         Tężec.

·         Premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym

Relsed stosuje się pr.

W żadnym z powyższych nie ma mowy o podaży benzodiazepiny donosowo (in) i dopoliczkowo (doustnie to nie dopoliczkowo!).
We wcześniejszym wpisie przedstawiłem zalecenia dla amerykańskich agencji EMS w stanie California dotyczące postępowania w warunkach przedszpitalnych w przypadku przerywania stanów drgawkowych. Zalecenia te są zgodne z aktualną wiedzą opartą na faktach (EBM). Z punktu widzenia użyteczności w zaleceniach tych midazolam wychodzi na prowadzenie. W warunkach amerykańskiego pogotowia korzysta się z Versed – midazolamu niedostępnego w Polsce. Przykładem niech będą protokoły nowojorskiego pogotowia z 2017 r. 

Off label

Na facebookowym fanpejdżu rozgorzała ostatnio dyskusja na temat podania midanium off label pod linkiem do kalifornijskich zaleceń w drgawkach. Ratownik medyczny w warunkach polskiego prawodawstwa (2017 r.) nie może podawać leków poza wskazaniami chpl ponieważ:

  • nie ma nawet ustawy o własnym zawodzie w odróżnieniu od lekarza, którzy zgodnie z art. 45 ust. 1 ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty lekarz może ordynować te środki farmaceutyczne i materiały medyczne, które są dopuszczone do obrotu w Rzeczypospolitej Polskiej na zasadach określonych w odrębnych przepisach. Stosowanie leków w terapii innej niż określona w procesie autoryzacji rynkowej, określa się mianem zastosowania pozarejestracyjnego, czyli w sposób niezatwierdzony przez organ upoważniony do rejestracji leku (…). O zastosowaniu pozarejestracyjnym można mówić, gdy lek nie jest stosowany według warunków określonych w dołączonej w opakowaniu informacji o produkcie lub w informacji dla pacjenta (por. M. Kapko, Komentarz do art. 45 ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty, w: E. Zielińska (red.), E. Barcikowska-Szydło, M. Kapko, K. Majcher, W. Preiss, K. Sakowski, Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Komentarz, ABC 2008).
  • w art. 32 deklaracji Helsińskiej („W czasie leczenia pacjenta, w przypadku, gdy sprawdzone metody profilaktyki, diagnostyki i leczenia nie istnieją lub są nieskuteczne, lekarz za świadomą zgodą pacjenta musi mieć swobodę zastosowania niepotwierdzonych lub nowych metod profilaktycznych, diagnostycznych i leczniczych, jeżeli w jego ocenie mogą one przynieść nadzieję na uratowanie życia, przywrócenie zdrowia lub ulgę w cierpieniu”) nie ma mowy o ratownikach medycznych. Poza tym diazepam od wielu lat uważany jest jako lek „skuteczny” w przerywaniu drgawek.
  • stosowanie produktów leczniczych poza rejestracją dopuszczone jest jedynie w sytuacji zagrożenia zdrowia i życia pacjenta, a także wtedy, gdy wyczerpane zostały możliwości leczenia „zgodnie z rejestracją”. Ratownicy medyczni oprócz midazolamu mają też diazepam i klonozepam. Gdyby zaistniała sytuacja że ratownik medyczny z pośród trzech benzodiazepin ma tylko i wyłącznie midazolam to prawdopodobnie zastosowanie tego leku w stanie padaczkowym mogłoby być usprawiedliwione/ uzasadnione. Ryzyko byłoby duże…
  • Firmy ubezpieczeniowe czekają tylko na zastosowanie leków off label. O ile lekarze mogą się wybronić w takich sytuacjach (moc pieniądza/ wsparcie izby/ prawodawstwo) o tyle ratownicy medyczni są bez szans w potyczkach sądowych z prawnikami firm ubezpieczeniowych. Jeśli lek nie zadziała zgodnie z intencją osoby która ten lek podaje (pojawią się działania niepożądane leku) to jest to łatwy kąsek dla firmy ubezpieczeniowej.

Temat kontrowersyjny nie tylko dla naszej grupy zawodowej. Lekarze też mają z tym sporo kłopotów pomimo swoich praw ponieważ wyroki Sądu Najwyższego w sprawach off label są niejednoznaczne.

Skoro jest tyle badań zwracających uwagę na skuteczność midazolamu w przerywaniu drgawek to dlaczego nie zostanie zmieniony chpl?

Sprawa ma wiele wątków. Na pierwszym miejscu zawsze będzie stawiało się koszty związane ze zmianą wskazań podania leku (to duże koszty szeroko zakrojonych badań!). Jest to problem międzynarodowy bo na całym świecie midazolam jest przypisywany do użytku domowego właśnie ze wskazań off label. W wielu krajach midazolam jest sprzedawany z takim przeznaczeniem jak EpiPen® czy GlucaGen HypoKit® tylko że w plastikowych fiolkach pięciomiligramowych do nakrapiania lub do użytku z atomizerem (Buccolam®, Epistatus®). Po co więc wykorzystywać ten sam lek do wszystkiego jak można stworzyć nowy, a raczej  „nowszą wersję” z inną nazwą ale takim samym składem? Przykładem niech będzie Buccolam® sprzedawany w krajach europejskich w tym w Polsce z europejską chpl. Jeszcze niedawno (2016 r.) lek kosztował 113 € za 4 dawki. Obecnie w Polsce jest to lek 100 % refundowany. Kiedy cena była zaporowa można było znaleźć na forach internetowych dotyczących padaczki informacje o tym że rodzice mający dostęp do tanich ampułek Midanium podawali lek dopoliczkowo.

Reklama leków w wskazaniach off label jest karana (w Polsce ostatnio się to zmienia), a mimo to firmy farmaceutyczne płacą miliardowe kary i nadal sprzedają swoje leki z dużym zyskiem. Sprzedaż leków off label niekiedy jest bardziej intratnym interesem niż sprzedaż do wskazań standardowych.

Jak to jest w Unii Europejskiej?

The European Medicines Agency (EMA) – agencja zajmująca się naukową oceną, nadzorem i monitorowaniem bezpieczeństwa leków w UE w 2003 r wydała negatywną opinię do użycia midazolamu jako „leku sierocego” w leczeniu drgawek trwających dłużej niż 5 minut, gdyż nie spełniał on odpowiednich kryteriów.

W 2009 r. EMA wydała decyzje w sprawie zgody na plan badań klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej z nowym wskazaniem użycia chlorowodorku midazolamu. Tym wskazaniem miało być Leczenie ostrych drgawek u dzieci (od 3 miesięcy do poniżej 18 lat) z rozpoznanym napadem drgawkowym.

Buccolam był pierwszym lekiem który w 2011 r. uzyskał pozwolenie w ramach Paediatric-use marketing authorisations (PUMA). Były to mniej restrykcyjne zasady wprowadzania na rynek leku niż wprowadzenie na zasadach „sierocych”.

W 2013 r. powstała praca udowadniająca na podstawie leku Buccolam® że wprowadzenie na rynek leku w ramach PUMA przynosi wiele korzyści ekonomicznych. Buccolam® był oszczędny w porównaniu z doodbytniczym diazepamem ze względu na zmniejszenie zapotrzebowania na wezwania pogotowia i pobyty w szpitalu oraz w porównaniu z nielicencjonowaną podażą podpoliczkową midazolamu, dzięki zmniejszeniu kosztów leku i marnotrawstwa.

Poza tym otwieranie szklanej fiolki nie jest dobrą opcją dla laików. Buccolam® najczęściej stosowany jest przez rodziców u dzieci. O wiele lepiej/ łatwiej/ poprawniej politycznie jest podać lek dopoliczkowo niż doodbytniczo w miejscu publicznym.

Polskie realia

Jedna ampułka Midanium (15mg w 3 ml)  w chwili obecnej w Polsce sprzedawana jest w cenie 4,33 zł. Jedna ampułka Relanium (10 mg/ 2ml)  w chwili obecnej w Polsce sprzedawana jest w cenie 2,27 zł. Są to więc leki stosunkowo tanie. Licencje na wytwarzanie leku midazolam ma kilka firm produkujących leki generyczne.

Buccolam® w 2016 r. kosztował około 120 zł za jedną ampułko strzykawkę i był kupowany za granicą. Obecnie jest to lek z 100 % refundacją.

Niechęć różnych autorów/ autorytetów w Polsce do podawania midazolamu w stanach padaczkowych jest efektem problemów na OiTach/ salach operacyjnych/ SORach z tym lekiem po szybkim podaniu dożylnym. Jednym z najczęściej wymienianych efektów ubocznych właśnie takiej podaży tego leku były „drgawki”.

Glikemia przed czy po benziodazepinach?

Kiedy powinno zmierzyć się poziom cukru we krwi u pacjenta w stanie drgawkowym w warunkach przedszpitalnych? Przed podaniem benzodiapiny czy po…? W powyższym badaniu zauważono że częstość występowania hipoglikemii była bardzo niska u pacjentów leczonych przez EMS z powodu drgawek (1,2 %). Badanie stężenia glukozy przed podaniem benzodiazepiny znacznie wydłużało medianę czasu do podania benzodiazepiny. Biorąc pod uwagę znaczenie szybkiego leczenia napadów przy aktywnym drganiu pacjentów, pomiar stężenia glukozy we krwi przed leczeniem drgawek za pomocą benzodiazepiny nie jest wspierany przez to badanie. Praca ta zaleca aby ponownie przeanalizować protokoły/ algorytmy EMS.

W wielu algorytmach zwłaszcza amerykańskich rzeczywiście spotykamy się z zaleceniem badania poziomu cukru we krwi przed podaniem benzodiazepin (patrz: EBM Guidlines. AES 2016). Niestety wiele postępowań wewnątrzszpitalnych/ POZetowskich/ ZRM próbuje wrzucać się do jednego worka podczas prowadzenia badań na ten temat.

Ile już było zakłuć podczas manewrowania igłą u pacjentów w stanach padaczkowych…? Nie lepiej po podaniu benzodiazepin i przerwaniu drgawek wykonać dostęp IV i przy okazji pobrać krew do badania glikemii z wenflonu…?

Preferowana droga podania benzodiazepin

Kolejnym ważnym topikiem jest droga podania benzodiazepin w trakcie napadu. W ostatnich latach rozwiano mit na temat szybkości przerywania drgawek w zależności od drogi podania. Okazuje się że podanie benzodiazepin IM/IN działa porównywalnie szybko jak w przypadku podania leku IV. Brano też pod uwagę problemy z wykonaniem dostępu IV podczas drgawek. Zwrócono uwagę na większą ilość działań niepożądanych w przypadku podania benzodiazepin IV.

Benzodiazepine use in seizure emergencies: A systematic review. 2016

Po co tak szybko podawać benzodiazepiny w drgawkach?

Zauważono w wielu badaniach pewną zależność: im szybciej były przerywane drgawki benzodiazepinami tym mniejsze było prawdopodobieństwo  powstania opornego na leczenie stanu padaczkowego (refractory status epilepticus – RSE). Jest takie badanie, które udowadnia że każde opóźnienie o minutę postępowania w izbie przyjęć lub w miejscu wystąpienia napadu zwiększa ryzyko wystąpienia RSE o 5%.

W przypadku przedłużających się drgawek gorączkowych u dzieci zauważono w przyszłości deficyty intelektualne.

Czarny PR

W stanie Arkansas w USA midazolam wchodzi w skład koktajlu podawanego skazanym w czasie egzekucji. Przypięty do łóżka więzień najpierw dostaje go dożylnie, następnie podaje mu się środek wstrzymujący oddychanie, a na końcu – dawkę chlorku potasu zatrzymującą pracę serca.

Niezbyt zachęcający i antypromocyjny jest ten proceder tym bardziej że midazolam bardzo chętnie podawany jest dzieciom. Najwięcej badań w ostatnim czasie było poświęconych podaniu midazolamu dzieciom w stanach drgawkowych.

Firma farmaceutyczna Roche wydała ostatnio oświadczenie w którym sprzeciwia się stosowaniu leku midazolam w „mieszance śmierci”. Zwraca jednak uwagę na to że:

Roche odkryło Midazolam w latach 70. XX w. w celu leczenia ostrych napadów, umiarkowanej i ciężkiej bezsenności oraz do wywoływania uspokojenia i amnezji przed zabiegami medycznymi.  Roche odkrył Valium w latach 60. XX w. Jako środek lękowy, rozluźniający mięśnie, w celu leczenia drżenia, stanów splątania lub niepokoju związanego z odstawieniem alkoholu i / lub leczenia napadów paniki. W 2004 r. Roche przerwał produkcję i dystrybucję Midazolamu w USA (ze względów biznesowych podczas ponownej oceny naszego portolio produktów medycznych), który jest obecnie dostępny od producentów leków generycznych.

Jak z pewnością zauważyliście na pierwszym miejscu historycznych wskazań midazolamu jest przerywanie drgawek, które próżno szukać w chpl np.: Midanium. Natomiast diazepam jest lekiem do leczenia „drżeń” nie ma w tym stanowisku mowy o leczeniu drgawek. Taka jest obecna polityka i filozofia firmy…

Jednym z leków jaki został podany Michaelowi Jacksonowi w dzień jego śmierci był midazolam (obok propofolu, diazepamu, lorazepamu i efedryny). Zła sława midazolamu pokazuje przede wszystkim niebezpieczeństwa związane z nieodpowiedzialnym stosowaniem tego leku.

Podsumowując…

Zostajemy przy starym, poczciwym Relanium, a u dzieci podajemy Relsed. W naszym rozporządzeniu mamy możliwość podania leku doustnie, ale nie jest to tożsame z podaniem dopoliczkowym. W tej kwestii musiałoby zmienić się rozporządzenie o MCR żeby powiedzmy taki lek Buccolam® (zarejestrowany w UE) mógł być stosowany przez ratowników medycznych. Prędzej zmieni się rozporządzenie o MCR niż do wskazań Midanium dopiszą stan padaczkowy.

Ps. Dawno nie było piosenki na koniec wpisu. Dzisiaj teledysk z przesłaniem:

Dodatkowa literatura:

Stosowanie produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi Wojciech Masełbas, Andrzej Członkowski Przew Lek 2008; 3: 81-87

Postępowanie w stanie padaczkowym u dzieci 2015

Rob Smith, Janis Brown. Midazolam for status epilepticus. Aust Prescr. 2017 Feb; 40(1): 23–25

I. Duman, O. Arun, F. Arun, B. Oc. Off-Label use of Midazolam in randomized controlled trials 2015.

Kara śmierci w USA: problem z dostępnością do Midazolamu

 

 

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *